關於封面：謝曉亮特別紀念刊。在謝曉亮教授六十歲生日之際，該紀念刊特別致敬他在物理化學領域做出的卓越貢獻。封面設計是對他三十年來獨立科研生涯中各項代表工作/成果的藝術演繹🚞。兩條螺旋彼此環繞又相輔相成👩🏿，恰似DNA雙螺旋，一條象征他不斷追求技術創新，另一條則象征他直面科研、醫學的重大挑戰，在單分子酶學💁🏿、相幹拉曼散射顯微鏡成像技術、分子細胞生物學🤚、單細胞基因組學等眾多領域做出了不可磨滅的貢獻。本刊由閔瑋、Shaul Mukamel和高毅勤組織完成，劉秋婉設計封面元素。

導讀：

2023年9月21日，美國化學會主辦的The Journal of Physical Chemistry B推出特別紀念專題，以致敬華人科學家謝曉亮在60周歲之際取得的學術成就🐤。

謝曉亮是國際著名的生物物理化學家。他1984年本科畢業於意昂3体育官网化學系💂🏻😜，1990年在美國加州大學聖地亞哥分校獲博士學位。他是改革開放後中國大陸赴美學者中受聘哈佛大學終身教授的第一人（1999年），2018年7月全職回國工作♠︎，現為意昂3体育官网李兆基講席教授、意昂3体育官网理學部主任、北京昌平實驗室主任。

《賽先生》推薦該紀念專題中關於謝曉亮對物理化學的貢獻的介紹。

The Journal of Physical Chemistry出版紀念刊🤏🏿，致敬謝曉亮教授🙎🏽‍♂️，一位有廣泛影響力且備受學術界推崇的生物物理化學家。

謝教授在他卓越的職業生涯中，為眾多技術創新和科學發現做出了巨大貢獻🦟。他在物理化學領域的工作涵蓋了四個主要領域：單分子光譜學、單分子酶學🧑‍🔬、單分子生物學和相幹拉曼光譜學🙅🏼‍♂️💎。謝教授是最早在室溫下展示單分子光學檢測的科學家之一。他在將單分子光譜學應用於研究蛋白質和酶動力學方面的開創性工作🚴🏻‍♂️，催生了單分子酶學和隨後的單分子生物學🙋‍♀️。此外🦸🏼‍♂️𓀖，他在相幹拉曼顯微鏡和單細胞基因組學方面的開創性發展為科學家們提供了寶貴的工具，使我們得以直接觀察化學和生物過程✊🏼🦤，而無需標記✪⇒，同時也解答了有關生命過程的基本問題。

在他的學術生涯中，他指導了一百多名博士生和博士後研究員，其中許多人已經成為學術界和生物技術行業的支柱人物。謝教授的科研貢獻得到了眾多獎項的認可👨🏻‍🦳，美國化學會頒發的物理化學家最高獎Peter Debye獎，以及醫學與生物醫學研究領域最大的獎項之一Albany獎。在下面的回顧中，我們將簡要介紹他科學之旅的關鍵階段📂。

國際著名生物物理化學家謝曉亮（1962年6月-）。攝影: 苗勝強

單分子光譜學

單分子光譜學和顯微術已經成為現代技術的基石🏌🏽‍♀️。通過一次檢測一個單獨的分子，從而去除了系綜平均，科學家可以直接觀察樣品中的異質性👩‍🦽‍➡️，這為復雜系統提供了重要見解🥍。在時間域中，單分子研究還提供了有關這些復雜動態過程的動力學☺️🧤、路徑和中間產物的寶貴信息。總體而言，觀察和跟蹤單個分子的能力為化學和生物科學提供了廣泛使用的工具。

盡管現在幾乎任何配備適當儀器的實驗室都可以進行單分子實驗🕺🏿，但在1990年代初，室溫下用光學手段檢測單分子被認為是不可能的👨🏿‍🔬。謝教授是一群早期致力於實現這一關鍵突破的科學家之一。當時檢測單分子的努力，無論是通過W.E.Moerner的直接吸收法還是通過Michel Orrit的熒光發射法，都是在接近絕對零度的極低溫下進行的，以利用在這些條件下極窄的吸收光譜。這期間，一個重要的裏程碑是Eric Betzig、謝曉亮、Richard Keller以及其他同事分別獨立地使用近場光學顯微術在室溫下展示了單分子成像。在這些研究中，激發光源是通過一個距離樣品遠小於波長的銳利光纖尖端傳輸的。由此，激光只會激發最近於光纖尖端的極小範圍🧑🏽‍🦲，從而避免了背景發光🌂。這種近場光學顯微術實現了單分子發射的檢測，成功地在室溫，而不是極低溫下進行單分子光譜實驗🦹🏽，為物理化學和生物學提供了新的機會。這最終為更為簡單便利的技術鋪平了道路——隨後全球的研究人員意識到也可以使用共聚焦顯微鏡或全內反射顯微鏡等光學遠場技術來檢測單分子🖕。這些技術很快就得到了進一步發展🆙，產生了包括超分辨顯微鏡在內的生物物理學和生命科學領域的廣泛應用。

單分子酶學

謝曉亮教授很快意識到單分子光譜學在研究復雜生物問題方面的巨大潛力🚷。他選擇了一個在當時極其前沿的科學問題🟦，研究了類黃酮酶的催化動力學🏋🏼‍♀️。選擇使用的膽固醇氧化酶中的活性位點含有類黃酮腺嘌呤二核苷酸（FAD）🍁，在催化過程中可在熒光和非熒光兩種形式之間可逆切換。這個特性使膽固醇氧化酶成為研究單分子水平上酶動力學的理想選擇。著名的Michaelis-Menten（米氏方程）機理😶，生物化學的指導定律，首次在單分子水平上實現了可視化🦏。此外⚓️，在酶動力學方面還有一個令人驚訝的發現🧘🏻‍♂️。單個酶分子的催化速率常數並不是恒定的🧑，而是隨時間波動，並具有強烈的記憶效應；這一現象後來被證明幾乎適用於所有的酶🚓。在那之後🧭🫱🏼，許多研究小組開始應用單分子光譜學來研究酶作用的具體機製，這開辟了一個新領域🍟。謝教授在1998年的這一創新性工作被廣泛認為是單分子酶學領域的開山之作。

為了進一步研究單分子酶催化反應中速率常數波動的起源，謝教授利用了類黃酮還原酶活性位點處的類黃酮與周圍酪氨酸之間的電子轉移作為高度敏感的分子標尺，以探測單個蛋白質構象的動態變化。這種新穎的技術揭示了蛋白質在平衡狀態下的構象動態變化在從毫秒到分鐘的廣泛的時間尺度上發生，而這個時間尺度正好與酶催化速率範圍重疊。這種蛋白質構象動力學具有長時間相關性，類似於他1998年實驗中觀察到的催化速率的記憶效應。因此🌟，謝教授提出了構象動力學控製著酶催化反應速率常數的波動這一基本觀點。

雖然構象動態變化引起了速率常數的波動，謝教授後來又證明了米氏方程在單分子水平上仍然成立。盡管速率常數隨著時間發生漲落♦︎，但長時間的平均行為仍然遵循基本的熱力學原理。這一發現是通過在不同底物濃度下監測單個酶的周轉數來證實的。由此得出的單分子米氏方程將統計力學與酶動力學聯系起來。基於這一洞見，謝教授提出了“漲落酶”的重要概念🧔🏽‍♀️👦🏼。許多研究人員跟進這一概念，以進一步理解蛋白質構象👳🏼‍♂️🤸🏿‍♀️、酶催化和動力學之間的聯系，這仍是一個活躍的領域。

單分子生物學

在單分子酶學工作的基礎上，謝教授還將單分子技術擴展到活細胞中🗻，在第一個單分子熒光實驗後的僅僅十年內，便實現了從體外到體內的躍進，極大地拓寬了單分子技術在復雜生物系統中的應用。如今👩🏿‍🍼，單分子技術和單分子視角已經被主流生物學家所接受。

中心法則是分子生物學中最深刻的原理，解釋了遺傳信息從DNA到蛋白質在轉錄和翻譯中的流動。這個過程實際上是一個單分子問題，因為每個細胞只有一個（或兩個）特定基因的DNA拷貝。經過五年多的努力👌，他的團隊首次成功地在單細胞內實時觀察到了單個蛋白質翻譯事件。通過兩個不同的實驗，謝教授發現蛋白質翻譯是以“爆發”形式發生的，每次爆發源自隨機轉錄的單個mRNA分子。重要的是，在一群細胞中的穩態拷貝數分布與翻譯爆發事件的規模和頻率相關，這將單分子事件與系綜測量聯系起來。這些開創性研究實現了中心法則的定量方式描述👩🏿‍⚕️。

謝教授還發現，隨機的單分子事件（這裏指的是轉錄因子從DNA上解離）可以觸發細菌細胞的表型切換⚔️。後來，他開始研究中心法則的另一部分：轉錄🍎，即遺傳信息從DNA到RNA的傳遞🛃。謝教授發現單個細菌中的轉錄事件也同翻譯過程一樣是以爆發形式發生的🛞。這項研究提出了一個新的分子機製🏋🏽：轉錄爆發是由於被轉錄基因對應的DNA中超螺旋的積累✌🏿。這些科學發現是對分子生物學極其深刻的貢獻◾️。

相幹拉曼顯微鏡

與他在單分子技術方面的開創性技術創新相得益彰👍🏼，謝教授同時開發出其他獨特的技術來研究分子的振動特性。在1999年🔶，他描述了一種基於相幹反斯托克斯拉曼散射（CARS）的新型顯微鏡技術。有趣的是👷🏽‍♂️，這一創新部分是由於實驗室中偶然的發現：當兩束脈沖激光束被緊密聚焦到玻璃片上時，由於非線性光學過程產生了白光。對於CARS，兩束同步的近紅外光束被聚焦到樣品上，可以激發分子的集體振動模式🧖🏽‍♂️。激光與這些集體振動模式的相互作用產生了在新的波長處的強相幹輻射🫸🏿。與廣泛使用的自發拉曼顯微鏡相比，CARS的相幹性本質可以將拉曼成像速度提高幾個數量級，並實現生物樣品的高速振動光譜成像。自從CARS顯微鏡成功開發，謝教授花費了大量時間和精力組織了一系列的會議和研討會🔧，以推動該技術的進展並促進其在用戶中的廣泛傳播🌸。

然而🙇🏿‍♀️，CARS的一個主要缺點是樣品的電子響應引起的非共振背景🖐🏽，這限製了光譜的解讀和檢測靈敏度。為了克服這一缺點，謝教授的團隊在2008年開發出新的無標記成像技術——受激拉曼散射（SRS）顯微鏡。通過檢測激光場與分子之間的能量交換👳，SRS不受非共振背景的影響，保留了拉曼光譜🐥，並呈現出穩定的線性濃度依賴。在後續研究中🧝🏽，高速SRS成像在一名誌願者身上得以演示。通過合作，謝教授將無標記的SRS顯微鏡推廣到手術室中💅🏼，準確指導腦外科醫生進行腫瘤切除手術。SRS領域最近出現了廣泛且強勁的創新，涵蓋了儀器、化學探針和數據科學等多個方面。

超越物理化學

在基因組學革命和下一代測序技術的興起時，謝教授還開發了單細胞基因組學的新方法，為現代生物學帶來深刻的技術進步。總體而言🎋，謝教授通過應用化學原理來更精確地理解生物問題🦹🏻。他的單細胞測序技術有助於在體外受精過程中篩查遺傳疾病♣︎。到目前為止，這種醫學應用已經惠及了超過4000個家庭。謝教授在單細胞基因組學方面的技術發展也在理解生命過程的基礎上產生了具有重要意義的工作，例如產生了單個人類細胞的第一份三維基因組結構和相關基因模塊的圖譜。由於他對改善人類福祉所作的傑出貢獻，他被授予了美國醫學和生物醫學研究領域最負盛名的獎項之一，Albany獎。據我們所知🏃🏻‍♀️‍➡️，謝教授是第一個獲得這一榮譽的物理化學家🫶🏿，這也反映了他的跨學科研究的深刻影響力🧖🏿🏷。

在新冠病毒大流行期間，謝教授也利用技術優勢，迅速響應了這一公共衛生危機📪🤶，應用高通量單細胞測序技術識別高效中和抗體。他的團隊最近開發了一種針對所有已知SARS-CoV-2變種的廣譜抗體藥物，在臨床試驗和緊急用藥中挽救了許多生命。

總結

謝曉亮教授是我們這個時代最有影響力的生物物理化學家之一𓀁👊🏿。他的工作具有獨特的風格和特點🤏。在技術上，謝教授一直在不斷發明新的測量方法，推動技術進入新領域。從科學角度來看，謝教授的視角深切貼近物理化學🔟，始終在探討分子行為的基本問題。他在酶漲落動力學👩‍🦱、單分子和單細胞生物學方面的工作引發了生物物理化學（包括理論化學）領域的極大興趣。自從謝教授的開創性貢獻以來，許多物理化學界的領軍人物在相關領域進行研究。在這個意義上，謝教授是一個在生物物理化學和相關領域產生深遠影響的罕見範例。我們很榮幸為他在物理化學領域的巨大貢獻呈現這本紀念刊👬🏻。謹代表他的所有學生、博士後研究員和合作者👨🏼‍🎨，我們祝願謝曉亮教授生活幸福、健康長壽🤔🟠，學術創造力和產出都更上一層樓。圖片

註: 作者感謝趙之侖博士對本文中的材料收集及整理🔎。

作者簡介👩🏽‍🔬：

閔瑋，美國哥倫比亞大學教授；

Shaul Mukamel ，美國加州大學歐文分校教授8️⃣；

高毅勤，意昂3体育官网教授。

原文首發於2023年9月21日的Journal of Physical Chemistry B雜誌，《賽先生》獲作者授權發表其中文譯文🕵️‍♀️。

原文鏈接：

 2023, 127, 37, 7797–7799

Publication Date:September 21, 2023

https://doi.org/10.1021/acs.jpcb.3c05596

Copyright © Published 2023 by American Chemical Society

謝曉亮對物理化學的貢獻