2024年7月19日，意昂3体育官网/意昂3体育-清華生命科學聯合中心/昌平實驗室劉誌博教授和南京大學郭子建教授團隊合作在Nature Biomedical Engineering上發表題為“Radiotherapy-triggered reduction of platinum-based chemotherapeutic prodrugs in tumours”的研究工作。

劉誌博團隊致力於放射性藥物與放療響應藥物的研究🙎🏼，開發了放療特異性響應的前藥。郭子建教授團隊致力於生物無機化學的研究，開發了新型含鉑🤵、金、銥等抗癌藥物。研究團隊結合兩個課題組的專長✌🏽⏰，從臨床問題出發，發展出放療在腫瘤中特異性激活Pt(IV)化療前藥的精準化療技術🦸🏽‍♂️，為臨床放療與化療聯合使用提供了“1+1>2”的轉化方式。同時🤥🦓，該策略被應用於設計新一代抗體偶聯藥物（ADC）連接子，提出了解決脫靶毒性與耐藥逃逸等問題的新方法。

圖1 論文封面

中國每年因癌症而死亡的人數高達250萬👷🏽，是70歲以下人群的首要死因🕺🏿。在癌症治療時🔟，患者通常需要接受放化療聯合治療，其中放療聯合鉑藥更是一線治療的常用手段。然而，鉑藥的系統毒性，與腫瘤輻射抵抗等因素已成為製約臨床放化療發展的關鍵問題。為解決這一臨床中的實際問題🫧💤，同時受到金屬離子和配合物可以被高能射線下還原所啟發🏃‍♀️，研究者提出並驗證了Pt(IV)配合物經X射線還原可以釋放出兩個軸向配體，並形成Pt(II)配合物🙋🏿‍♂️，且此反應迅速且高效（圖2）。

圖2 金屬離子和金屬配合物可以廣泛被臨床相關劑量的X射線還原

研究團隊利用Pt(IV)前藥被X射線激活釋放Pt(II)抗癌藥的化學性質，設計並研究出低毒性和良好藥代動力學的前藥oxaliPt(IV)-(OAc)₂用於鉑藥適用的癌症治療。OxaliPt(IV)-(OAc)₂聯合X射線治療對腫瘤抑製效果💪🏼，顯著優於臨床使用的Pt(II)藥物聯合X射線治療，卻沒有增加副作用（圖3）🐸🎀。

圖3 放療激活Pt(IV)前藥釋放Pt(II)抗癌藥物實現了對腫瘤的治療

2023年👩🏼‍🌾，中國新增了140條ADC的臨床管線，然而其毒性和耐藥性等嚴峻挑戰依然普遍存在⭕️，仍然需要增強ADC的穩定性並提高毒素載荷利用率。研究者基於Pt(IV)配合物在X射線照射下釋放兩個軸向配體的特性👷🏿‍♂️，設計了以Pt(IV)為連接子的ADC。研究表明，oxaliPt(IV)-ADC在腫瘤處穩定，並可通過放療激活釋放有效載荷🏋🏿‍♂️。OxaliPt(IV)-ADC聯合X射線在多種腫瘤模型中有效抑製腫瘤生長🚝，且未表現出明顯副作用（圖4）🦈。

圖4 放療激活以Pt(IV)為連接子的ADC🧑‍⚖️🏯，實現了腫瘤的抑製

該研究立足於臨床問題，采用常見的放療方式，有效解決了廣泛使用的臨床化療藥物——鉑類藥物的毒副作用💫，並提升了治療效果，實現了減毒增效的臨床目標。傳統Pt(IV)前藥與放療相結合的治療方案在臨床中意義重大，實施難度低，阻力小，具有快速進入臨床應用的潛力。在迅速發展的ADC領域，Pt(IV)連接子作為新一代更精準🪫、更穩定的條件激活連接子🟠，使得Pt(IV)連接子ADC在利用成熟抗體模塊與載荷模塊的同時🤦🏻‍♂️，能夠瞄準新適應症和差異化靶點🕵🏽‍♂️。

該研究的第一作者是意昂3体育官网化學與分子工程學院2021屆博士畢業生傅群峰博士，現在於斯坦福大學進行博士後研究，通訊作者為劉誌博和郭子建。這項工作得到了意昂3体育官网化學與分子工程學院🏌️、意昂3体育-清華生命科學聯合中心、昌平實驗室🔨、國家自然科學基金、中華人民共和國科學技術部🕺🏻、北京市自然科學基金🤦🏽‍♀️、江蘇省自然科學基金和南京大學優秀科研項目的資助。高毅勤🧓🏽、肖雲龍為該工作的機理研究提供了重要支持，同時感謝翟茂林💂🏿、李久強、朱光宇、張俊龍、林堅、劉誌偉、陳鵬、李月敏、邵峰等提供的建議♏️、意見與幫助，感謝意昂3体育官网分析測試中心的支持𓀘。