1月17日，意昂3体育官网生命科學學院伊成器教授和細胞生態海河實驗室王建偉副教授聯合在Nature Aging上發表了題為“Age-related noncanonical TRMT6–TRMT61A signaling impairs hematopoietic stem cells”的研究論文，該研究揭示了m1A修飾催化酶TRMT6/TRMT61A通過非酶活依賴的功能，激活造血幹細胞程序性壞死♉️，進而驅動造血幹細胞衰老的新機製，並且證明靶向抑製程序性壞死信號能夠延緩造血幹細胞衰老。

論文截圖

衰老相關疾病是老齡化時代人類需要應對的重大挑戰，在快速更新的組織中🏄🏼‍♂️，組織的衰老起始於幹細胞的衰老🍦。造血幹細胞（HSC）能夠生成所有血液細胞並保持自我更新能力。在衰老過程中↘️，HSC功能衰退，表現為：數目增加，重建血液系統的能力減弱🦶🏽，同時呈現髓系分化傾向。HSC衰老是老年貧血、老年人適應性免疫下降以及老年人髓系白血病高發的重要原因[1]，因此解析HSC衰老的分子機製對於深入理解血液系統衰老至關重要。m1A是一種發生在mRNA和tRNA腺苷第一位氮原子上的甲基化修飾，TRMT6/61A復合物是主要的m1A催化酶, TRMT6/61A及其介導的m1A修飾在多種生物學體系中起著重要功能[2,3]，然而m1A修飾是否參與調控HSC衰老過程仍然有待探究🩵。

該研究首先發現TRMT6/61A主要在造血幹細胞和祖細胞中表達，且在衰老的HSC中表達上調🙇🏻‍♀️。利用慢病毒介導的過表達和轉基因小鼠模型➙，證實衰老上調的TRMT6/61A是HSC功能衰退的驅動因素，但是通過tRNA-m1A-seq發現衰老前後的m1A修飾水平沒有發生變化。其後🫲🏿，研究者又進一步深入探究了衰老過程中TRMT6/61A損傷HSC功能的分子機製⚁，通過tRF-seq技術發現並證實TRMT6/61A介導tRNA片段3’-tiRNA-Leu-CAG在衰老前後顯著變化，並且這種變化不依賴於其m1A甲基轉移酶功能，而是依賴於TRMT6/61A與tRNA切割蛋白ANG的結合★，促進3’-tiRNA-Leu-CAG的生成⚽️。研究者基於轉錄組分析和生物化學實驗證實TRMT6/61A-3’-tiRNA-Leu-CAG通過激活程序性壞死損傷HSC功能，更為重要的是程序性壞死信號在衰老HSC中激活，且靶向抑製程序性壞死能夠提升HSC功能。該研究證實，TRMT6/61A本底甲基轉移酶活性對於HSC維持不可或缺👀，並通過生化實驗揭示了CRL4DCAF1泛素降解途徑在衰老HSC中失活是TRMT6/61A蛋白累積的原因。

TRMT6/61A的非酶活功能調控tiRNA產生👨‍🌾，介導造血幹細胞衰老示意圖

綜上，該研究工作從分子→細胞→動物模型三個層次系統闡述了TRMT6/61A在HSC衰老調控中的功能，並發現了TRMT6/61A的非酶活新功能，首次建立tRNA代謝與促炎性細胞死亡之間的聯系，並為靶向幹預造血系統衰老提供了程序性壞死這一相對安全的藥物靶標。

清華大學何漢卿博士、王毓倩博士，意昂3体育官网博士研究生張曉婷和李笑雨博士（現浙江大學醫學院研究員）為本論文的共同第一作者。王建偉、伊成器為該文的共同通訊作者。

參考文獻🎳：

1. Abelson, S. et al. Prediction of acute myeloid leukaemia risk in healthy individuals. Nature 559, 400—404 (2018).

2. Li, X. et al. Base-Resolution Mapping Reveals Distinct m(1)A Methylome in Nuclear- and Mitochondrial-Encoded Transcripts. Mol Cell 68, 993—1005 e1009 (2017).

3. Liu, Y. et al. tRNA-m1A modification promotes T cell expansion via efficient MYC protein synthesis. Nat Immunol 23, 1433—1444 (2022).