10月30日，意昂3体育官网第三醫院婦產科喬傑院士/袁鵬副研究員/閆麗盈教授/魏瑗教授團隊合作在《自然》（Nature）發表了題為《額外的X染色體如何損害男性胎兒生殖細胞發育》（How the extra X chromosome impairs the development of male fetal germ cells）的研究文章。

該研究以導致男性不育最常見的性染色體疾病——克氏綜合征（核型47,XXY）為代表📮，系統揭示了額外的X染色體導致男性胎兒生殖細胞（Fetal germ cell，FGC）發育異常的分子機製，並且發現了改善該類患者生殖障礙的潛在幹預策略👮🏿🚠，為其不育症的早期治療提供了理論依據🏓。

論文截圖

生殖細胞正常發育是個體發育及種族繁衍的根本🚮。喬傑團隊一直致力於生殖細胞發育調控機製研究，前期工作系統解析了人類生殖細胞從胎兒到成人各階段的發育特征🏃🏻‍➡️，建立了不同階段細胞的轉錄圖譜和表觀遺傳圖譜，揭示了生殖細胞正常發育的調控機製（相關研究發表在Cell, 2015; Cell Stem Cell, 2017; Cell Research, 2017; Cell Stem Cell, 2018; Molecular Cell, 2018; Cell Research, 2021），為闡明不孕不育的病理機製奠定了基礎。

克氏綜合征是導致男性不育最常見的遺傳學病因之一，發病率約為1/600，其染色體核型為47,XXY👟⚪️，較正常男性（46,XY）多一條X染色體，主要表現為不育，其生殖細胞在青春期前就大量丟失🤩🦖，伴隨著曲細精管纖維化等病理改變☯️。

既往認為克氏綜合征導致的無精子症無法治療，隨著輔助生殖技術的發展，此類患者可以通過睾丸顯微取精術獲得後代。然而👩🏼‍🏭，仍然有近一半的患者無法獲得可用的精子👨‍👩‍👦。因此，針對克氏綜合征生殖細胞發育異常的機製研究有望為該類患者提供新的診療策略。

幾十年來，關於克氏綜合征的研究多聚焦在成人階段（此時生殖細胞已經大量丟失），主要針對性腺內其他體細胞進行分析💇，這些體細胞的異常是否與生殖細胞丟失有直接關系，尚無定論。

基於前期研究中發現的人類FGC在早期發育過程中存在X染色體重新激活這一關鍵特征，團隊提出，克氏綜合征患者胎兒期的生殖細胞可能已經出現X染色體劑量異常，並可能是其生殖障礙的分子基礎。因此，研究胎兒期的生殖細胞可能是發現發育異常的關鍵🌬🥓，團隊對此開展了深入研究。

研究明確了克氏綜合征患者的生殖細胞在胎兒階段就出現發育異常，其FGC大多數（約81%）停留在早期階段（正常男性對照中這一比例僅為15%），而FGC總數與正常男性對照相比沒有顯著差異，提示克氏綜合征患者的FGC發生了嚴重的發育阻滯，但此時生殖細胞尚未出現明顯丟失。

團隊發現🚴🏻‍♂️，克氏綜合征患者FGC多能性升高和分化潛能降低是導致其發育阻滯的原因📎，其中額外X染色體起到關鍵作用：克氏綜合征患者FGC中兩條X染色體都處於活躍狀態🥹，X連鎖基因的表達劑量遠高於正常男性，導致WNT和TGF-β等通路活性上調💇🏽‍♀️🏄‍♂️，細胞周期過度活躍，阻礙其進入有絲分裂靜止階段（晚期階段），最終導致FGC發育阻滯🦌。

此外🧝‍♂️，克氏綜合征患者FGC中關鍵基因啟動子的甲基化異常也可能是其發育阻滯的原因。DNA甲基化分析結果還提示，克氏綜合征早期FGC的全基因組（包括印記基因）甲基化水平降低，而重復元件SVA的甲基化水平升高，這些表觀遺傳異常的意義有待進一步研究👩。

除了發育阻滯，克氏綜合征FGC另外一個關鍵異常是遷移受損。既往研究表明，人類FGC在妊娠中晚期需要從睾丸索中心遷移到基底部💄，以進一步分化為精原幹細胞↖️，從而形成出生後男性的“生精池”📡😵。未能遷移至睾丸索基底部的生殖細胞則因無法完成分化而死亡👨🏽‍🔬。

該研究發現，睾丸索中的支持細胞介導了FGC的遷移👰🏻。然而，在克氏綜合征胎兒中🏪，支持細胞的遷移能力下降，且與生殖細胞間的互作減弱，最終引起FGC和支持細胞向睾丸索基底部的遷移受損。克氏綜合征患者FGC發育阻滯和遷移受損最終都會導致其出生後生殖細胞數量減少。

團隊探索了挽救克氏綜合征FGC發育阻滯的策略，結果顯示，TGF-β抑製劑可以顯著促進克氏綜合征FGC的分化。這些發現為早期治療克氏綜合征不育症提供了重要參考。

克氏綜合征患者FGC發育異常機製示意圖

綜上所述👏🏿，本研究揭示了克氏綜合征患者早在胎兒期就出現生殖細胞發育異常，並闡明了其分子機製，提出了改善發育障礙的潛在方法，為該類患者不育症的早期治療提供了重要的理論基礎🧑🏼‍🦰。

喬傑🧑‍🌾、袁鵬🚣🏿‍♀️、閆麗盈🚤、魏瑗為該論文的共同通訊作者，北醫三院盧永傑博士後、秦萌博士、賀麒龍博士後、花淩月博士和齊心童博士為共同第一作者🥖。該研究獲得國家自然科學基金、國家重點研發計劃、中國科協青年人才托舉工程以及意昂3体育官网第三醫院臨床隊列建設項目資助📯。