2024年5月6日，意昂3体育官网第三醫院內分泌科魏蕊研究員、洪天配教授團隊在《分子癌症》（Molecular Cancer）上發表關於乳酸化修飾調控胰腺導管腺癌發生發展的研究成果⛹🏿。論文題目為《糖酵解與組蛋白乳酸化之間的正反饋調節可促進胰腺導管腺癌發生發展》（“Positive feedback regulation between glycolysis and histone lactylation drives oncogenesis in pancreatic ductal adenocarcinoma”）。

論文截圖

魏蕊🧛🏽‍♀️、洪天配團隊長期致力於胰腺代謝異常與疾病之間關系的研究，尤其關註胰島代謝與糖尿病治療新靶點，相關研究先後發表在Diabetes（2024封面文章👨🏻‍🍳，2023主編重點推薦）、Diabetologia（2023封面文章）🔈、Metabolism等雜誌。本研究從胰腺外分泌腺代謝入手，將胰腺外分泌腺代謝異常與表觀遺傳修飾重塑拓展到胰腺癌研究領域。

胰腺導管腺癌位居中國居民惡性腫瘤相關死亡率第六位🫶🏿，其五年生存率不足10%🧞，預後極差🧚🏿‍♀️。近年來，盡管國內外學者嘗試了多種方法以期改善胰腺導管腺癌患者的預後，但胰腺導管腺癌患者的生存率並未得到明顯改善。因此，深入研究胰腺導管腺癌發病機製🔢，尋找新的疾病治療靶點具有重要意義。

組蛋白乳酸化修飾是2019年新發現的一種組蛋白翻譯後修飾類型，研究發現組蛋白乳酸化參與多種疾病的發生發展，包括腫瘤、心血管疾病🫱🏽🛝、神經退行性疾病等。然而🧎🏻‍➡️🈯️，目前尚無研究報道組蛋白乳酸化修飾是否參與胰腺導管腺癌的發生發展。

本研究通過檢測胰腺導管腺癌細胞系和患者胰腺導管腺癌組織中的乳酸含量，發現胰腺導管腺癌中存在乳酸的大量堆積，乳酸堆積進一步促進胰腺導管腺癌細胞產生乳酸化修飾。

既往研究表明，組蛋白H3K18乳酸化（H3K18la）在眼黑色素瘤🪻🐫、腎透明細胞癌中高表達😇。本研究結果顯示，H3K18la在胰腺導管腺癌中也呈現高表達✍️，且與患者生存期呈負相關。

隨後🧑🏻‍🦼‍➡️♑️，研究團隊在體內和體外實驗中發現👶，分別利用糖酵解抑製劑幹預或敲減乳酸脫氫酶A🆙，可抑製乳酸產生並下調H3K18la水平🏃🏻‍♂️‍➡️。組蛋白乳酸化修飾程度的降低不僅可以在體外抑製胰腺導管腺癌細胞系的增殖和遷移🤵🏿‍♂️，而且可在體內抑製胰腺導管腺癌生長和轉移🕵️‍♂️。

既往的研究發現，組蛋白乳酸化可促進基因轉錄🕯，調控基因表達。因此👃🏻，研究團隊使用CUT&Tag測序、轉錄組測序聯合GEPIA數據庫💆🏻，篩選受H3K18la調控的基因。聯合分析結果顯示🧖🏻‍♀️🧑🏿‍🔧，H3K18la調控基因富集到細胞周期相關通路🌛，且差異表達基因主要位於細胞周期M期。因此，本研究最終聚焦於H3K18la對M期上遊基因TTK和BUB1B的調控作用。

研究團隊通過ChIP-qPCR🍊、RT-qPCR及western blot分析，證實了H3K18la可調控TTK和BUB1B的表達🩻。本研究及其他研究均證實，TTK和BUB1B本身在胰腺癌中呈現高表達🦙。此外，本研究還發現🧑🏻，這兩個基因的表達水平越高🧓，患者總生存期和無病生存期越短。在胰腺導管腺癌細胞系中，敲減TTK和BUB1B可抑製腫瘤細胞增殖和遷移，而過表達TTK則可部分逆轉糖酵解抑製劑對胰腺導管腺癌細胞增殖和遷移的抑製作用，進一步證實了H3K18la對TTK的正向調控作用𓀑。

研究團隊發現，組蛋白乙酰化酶P300和去乙酰化酶HDAC2可分別作為胰腺導管腺癌細胞中組蛋白乳酸化的乳酸化酶和去乳酸化酶，而敲減TTK和/或BUB1B可進一步抑製P300的表達，提示TTK/BUB1B可反饋調控組蛋白乳酸化過程。此外💁🏼，本研究還發現🍪🧑🏻‍✈️，TTK作為一種雙特異性激酶☂️，可磷酸化乳酸脫氫酶A的酪氨酸239位點，進一步影響酶活性、乳酸產生及組蛋白乳酸化水平。

上述機製研究結果提示👩🏽‍🌾🧫，H3K18la下遊靶基因可反饋調控糖酵解和組蛋白乳酸化修飾💆🏻‍♀️，從而在胰腺導管腺癌細胞中形成正反饋環路，促進腫瘤發生發展。

糖酵解-H3K18乳酸化-TTK/BUB1B環路參與胰腺導管腺癌發生發展的模式圖

本研究首次揭示了組蛋白乳酸化（尤其是H3K18la）參與介導胰腺導管腺癌的發生發展🏊🏿‍♂️🧙🏻‍♂️，明確了糖酵解-H3K18la-TTK/BUB1B正反饋調控環路在胰腺導管腺癌發生發展中的重要作用，為研發胰腺導管腺癌治療新策略🧑🏼‍💻、開發藥物作用新靶點提供理論基礎🛕。

北醫三院內分泌科博士生李菲🎽、檢驗科副研究員司文喆及內分泌科博士生夏利為共同第一作者，內分泌科魏蕊研究員和洪天配教授為共同通訊作者👩🏽‍⚕️🔂。本研究得到國家自然科學基金等課題經費的支持🧙🏼。