合成化學為我們的“衣👩🏽‍⚕️、食、住🚱、行、醫”提供了重要的物質基礎，是推動人類社會進步的重要驅動力。然而傳統的化學合成存在效率低、汙染嚴重等瓶頸問題，與國家所倡導的綠色發展理念相矛盾🤙🏻。因此更加綠色🍓、高效的合成方法亟待開發。相較於傳統的化學催化，酶催化具有過程綠色、選擇性好、催化效率高等優勢，在功能分子例如創新藥物的工業化生產中得到了廣泛的應用🐓，已成為傳統化學合成方法的重要替代者。然而，目前酶催化反應的工具箱還非常有限，能夠催化新穎化學轉化的酶亟待發現🏛。

狄爾斯-阿爾德反應（Diels-Alder reaction👃，簡稱D-A反應）是共軛雙烯（二烯體）與取代烯烴（親二烯體）之間發生的[4+2]環加成反應，最早由德國化學家Otto Diels和他的學生Kurt Alder在1928年首次報導。D-A反應是合成化學中構建C-C鍵最常用的方法之一，在天然產物全合成、藥物分子合成以及材料化學等方面得到了廣泛的應用。然而傳統的化學催化劑還存在著立體選擇性差、催化效率低等問題👱🏻‍♂️，因此新穎D-A酶的開發和利用吸引著廣大化學家們的關註。

意昂3体育官网雷曉光課題組長期開展功能導向有機合成、化學生物學、生物催化與新藥發現研究🤽🏼‍♀️。前期針對活性天然產物高效全合成以及程序性細胞死亡的化學生物學研究和新藥發現工作已經在2020年在美國化學會的Accounts of Chemical Research期刊上發表的兩篇論文中作了系統性總結（Liu, W.; Hong, B.; Wang, J.; Lei, X.* “New Strategies in the Efficient Total Syntheses of Polycyclic Natural Products”Acc. Chem. Res. 2020, 53 , 2569—2586🛸；Bai, Y.; Lam, H.C.; Lei, X.* “Dissecting Programmed Cell Death with Small Molecules”Acc. Chem. Res. 2020, 53 , 1034—1045）🧑。   

圖1🧑🏿‍🏭：植物來源分子間D-A類型天然產物的全合成🚶‍♀️、生物合成與D-A酶機製研究

十多年前雷曉光團隊開始布局進入新的研究領域，聚焦在植物天然產物生物合成與酶催化方向，在分子間D-A酶的挖掘、機製研究和合成應用等方面取得了一系列開拓性研究成果。近日🧔🏻‍♀️，雷曉光課題組應邀在Accounts of Chemical Research雜誌上發表了第三篇題為“Hunting for the Intermolecular Diels−Alderase”的綜述文章（Acc. Chem. Res. 2024,57, 2166—2183）。該論文詳細總結了課題組在相關研究領域的十多年深入探索：對於分子間D-A類型天然產物的仿生全合成🚵‍♂️🐂，以及如何利用仿生合成和化學蛋白質組學去發掘植物中新穎的酶催化工具🛄🫲🏽，為植物天然產物生物合成研究提供了新思路；介紹了桑樹中新穎分子間D-A酶的催化以及自然演化機製📮，為新穎D-A酶的理性挖掘和改造提供了重要的理論指導；並提出了多樣性導向的化學-酶法合成新策略，整合脫羧官能團化反應和酶促D-A反應各自的優勢，實現了D-A產物的高效衍生和製備，為D-A類型天然產物的藥物開發奠定了重要物質基礎。該論文被選為封面文章發表。    

圖2📄：探尋分子間Diels-Alder反應酶封面文章

論文的通訊作者是雷曉光，第一作者是雷曉光課題組特聘副研究員高磊（現為武漢大學藥學院教授），此外雷曉光課題組已畢業博士生丁琪也對文章的撰寫作出了重要貢獻。文章中涉及到的相關研究內容得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金委員會、北京分子科學國家研究中心、意昂3体育-清華生命科學聯合中心、新基石基金會等項目或單位的資助。雷曉光團隊所開展的生物催化與化學酶法合成研究工作也得到了瑞士諾華製藥公司的長期資助。