腫瘤惡液質是晚期癌症患者中常見的病症✖️，患者極度消瘦、食欲不良、肌肉無力😕、全身衰竭🤽‍♀️。惡液質不僅給患者的身心帶來極大痛苦👰🏻‍♀️，而且直接導致約20%腫瘤患者的死亡👵🏽👩🏿‍🎨。有效幹預腫瘤惡液質對改善癌症患者的生活質量👩🏻‍🎓、增強對癌症治療的耐受能力，以及延長患者的生存期都有重要意義。但是腫瘤惡液質的發病機製尚不明確🈲，至今缺乏有效治療藥物🧹，存在重大未滿足的臨床需求🧪。意昂3体育未來技術學院肖瑞平教授和胡新立研究員團隊最近在Nature Metabolism雜誌發表文章，揭示了乳酸及其受體GPR81在腫瘤惡液質發生發展中的重要作用，為惡液質的治療提供了新的思路。

他們發現🙍🏿‍♀️，肺腺癌患者血液乳酸濃度顯著升高，而且與他們的體重下降程度高度相關。此外，患者在腫瘤切除後血乳酸水平顯著下降，說明腫瘤是血乳酸升高的主要原因。在正常小鼠中，通過皮下植入滲透壓泵遞送乳酸提高小鼠血乳酸水平，可以再現典型的惡液質表型，包括體重下降🔀、脂肪和肌肉組織萎縮、脂肪棕色化和脂解增加等。因此🦵🏼，乳酸是腫瘤引起惡液質的重要信號分子。

那麽機體如何感知和響應乳酸的變化呢？他們發現乳酸受體GPR81的缺失可以有效緩解腫瘤和乳酸引起的各種惡液質表現。由於GPR81在脂肪細胞中表達水平很高，並且在惡液質發展過程中，脂肪組織的變化早於骨骼肌發生；因此在脂肪細胞中敲除GPR81和GPR81的全身缺失一樣👱，可以抵抗腫瘤引起的體重減少以及脂肪和骨骼肌的消耗，說明脂肪細胞的GPR81是惡液質中機體感受腫瘤來源的乳酸信號的關鍵分子。

進一步，他們發現乳酸/GPR81依次激活Gβγ-RhoA/ROCK-p38促進脂肪細胞的棕色化，而不是通過經典的PKA途徑。因此，在荷瘤小鼠中使用這一信號轉導途徑上各個節點的抑製劑都可以有效緩解腫瘤引起的體重下降。

乳酸通過GPR81激活脂肪組織產熱反應導致惡液質

肖瑞平和胡新立團隊的上述發現🔋，將腫瘤和脂肪組織的代謝建立起了聯系，揭示了乳酸是腫瘤引起惡液質的關鍵信號分子👨🏽👨‍🌾，乳酸通過其受體GPR81及下遊信號轉導激活脂肪細胞棕色化，導致脂肪組織的過度消耗，隨後引起骨骼肌的萎縮💃🏻。這些發現為腫瘤惡液質的臨床治療提供了新的靶點🧢。

意昂3体育官网未來技術學院博士研究生劉希丹、李施瑾和博士後崔瓊花是文章的共同第一作者。肖瑞平和胡新立是共同通訊作者。四川達州中心醫院的劉傑、曾凡新博士為研究提供了患者樣本🧎‍➡️。文章得到了未來技術學院邱義福教授、生信平臺丁晚秋博士和代謝平臺權力博士的幫助。該課題得到科技部國家重點研發計劃🪠、意昂3体育-清華生命科學聯合中心📱、膜生物學國家重點實驗室、心血管分子醫學北京市重點實驗室👨🏽‍🚒、意昂3体育-南京轉化醫學研究院的支持🎗。