2024年1月5日，意昂3体育官网未來技術學院王寒副研究員團隊與中國科學院微生物研究所高福團隊合作在Nature Immunology期刊上發表題為“Rational design of a ‘two-in-one’ immunogen DAM drives potent immune response against monkeypox virus”的研究論文。該研究通過抗原結構指導的多表位嵌合策略，創新性地設計了一款“二合一”的猴痘病毒重組蛋白疫苗——DAM，實現單一免疫原對猴痘病毒兩種感染性病毒粒子的全面保護，其對猴痘病毒的中和能力是傳統減毒活疫苗的28倍，為猴痘病毒的防控提供了更為安全和可規模化的替代性疫苗方案。

猴痘病毒在非洲中西部長期局部流行，且近年來其外溢出非洲的感染事件愈發頻繁、感染波及範圍愈發廣泛，並出現與HIV感染重疊流行的趨勢，防控形勢嚴峻。目前，全球獲批（緊急使用）的猴痘疫苗均為針對天花病毒研發的活病毒疫苗，存在明確副作用，接種人群受限。然而，由於猴痘病毒的感染形式多樣（具有兩種感染性病毒粒子：IMV和EEV）且免疫原成分復雜，單一免疫原無法提供高效保護；而多免疫原混合免疫則無法避免免疫原之間生物利用度的差異，進而影響疫苗效果的穩定性，並提高的工業化成本和復雜性，極大地限製了新型疫苗的研發。

為解決上述問題，研究團隊首先對IMV和EEV各自的關鍵抗原M1和A35作免疫原性評估。研究發現EEV抗原A35通過近膜端的頸部區（stalk region）上的二硫鍵二聚化，其中和表位就位於遠膜端的二聚化界面，而A35頸部區是其免疫原性強弱的決定性因素。為了在提高A35免疫原性並穩定其中和表位的同時，獲得更加均一的A35抗原，研究團隊去除了其頸部區二硫鍵，並利用頸部區序列對A35進行單肽鏈二聚化改造，獲得了單鏈A35二聚體。在此基礎上，研究團隊基於抗原的三維結構，將兩個IMV抗原M1與單鏈A35二聚體作單肽鏈嵌合改造，設計出了兼顧兩種感染性病毒粒子的全新猴痘單一免疫原DAM（DoubleA35 and M1）。

圖1. DAM疫苗設計方案

團隊在小鼠模型上對DAM疫苗的免疫原性、保護效果和安全性進行評估。結果表明，DAM疫苗具有極好的免疫原性，其激發的M1和A35特異性抗體水平均高於兩種抗原混合免疫。DAM疫苗激發的猴痘病毒中和抗體水平遠高於傳統的活病毒疫苗，達到了後者的28倍。同時，DAM疫苗實現了對致死劑量痘苗病毒感染小鼠的完全保護並表現出極高的安全性。研究團隊與上海君實生物合作，開發了DAM工業級生產細胞株和一步純化法，在小試階段產量達到g/L級別，表明其具有極大的生產放大潛能。

總的來說，該研究為研發更為安全的下一代猴痘病毒疫苗提供了新思路和解決方案。

圖2. DAM疫苗效果評價

王寒為論文的第一作者和通信作者，中國科學院微生物研究所高福研究員、王奇慧研究員以及中國疾控中心病毒病研究所譚文傑研究員為論文的共同通信作者，北京航空航天大學的尹朋副教授、中國科學院微生物研究所副研究員李世華、博士研究生鄭婷婷和遼寧大學碩士研究生覃蘭菊為論文的共同第一作者。中國科學院微生物所方敏研究員、意昂3体育官网席建忠教授、中國生物楊曉明博士和段凱博士等對本課題給予了大力支持。本項目得到了國家自然科學基金、科技部重點研發計劃以及意昂3体育官网學科建設項目的經費支持。