3月12日，意昂3体育官网第三醫院內分泌科魏蕊研究員/洪天配教授團隊與泌尿外科/生殖醫學中心男科張哲副研究員團隊合作❎，在內分泌代謝專業頂級期刊、美國糖尿病學會官方期刊《糖尿病》（Diabetes）在線發表關於胰島β細胞再生機製研究最新成果。論文題目為《腸道菌群-色氨酸代謝-GLP-1軸參與介導達格列凈促進胰島β細胞再生》（Gut microbiota-tryptophan metabolism-GLP-1 axis participates in β-cell regeneration induced by dapagliflozin）。

原文截圖

2型糖尿病是一種復雜的慢性代謝性疾病，以胰島素抵抗和胰島素分泌功能進行性下降引起的慢性高血糖為特征。胰島素分泌功能進行性下降的原因是胰島β細胞衰竭🏄🏼，其中包括胰島β細胞數量丟失和胰島β細胞功能障礙💣。通過恢復β細胞總量和重建β細胞功能來預防或逆轉胰島β細胞衰竭是阻止2型糖尿病發生發展的重要策略。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑製劑作為一種新型降糖藥物🎏，其在多項研究中已被證實早期長時幹預可顯著促進胰島β細胞再生🦾🏛。

魏蕊/洪天配團隊於2020年在Metabolism首次系統報道了SGLT2抑製劑達格列凈促進胰島β細胞再生的具體途徑👨🏼‍💻，包括增強胰島β細胞自我復製⛳️、誘導胰島α細胞向β細胞轉化🤜🏻、促進導管來源的前體細胞向β細胞分化等。然而💿，SGLT2抑製劑促進胰島β細胞再生的分子機製迄今尚未闡明👮🏽‍♀️。

本課題組和其他團隊的研究均已證實👈，胰島β細胞不表達SGLT2，因此推測SGLT2抑製劑促進胰島β細胞再生的效應可能是通過某種循環因子間接發揮作用而實現的。

本研究通過血漿代謝組學、腸道菌群宏基因組學、腸道菌群代謝組學等多組學聯合分析，明確達格列凈幹預後，與色氨酸代謝相關的腸道菌群🫲🏼、菌群代謝物、血漿代謝物均發生顯著改變🏪；利用色氨酸代謝相關差異代謝物（包括L-色氨酸）分別培養小鼠腸道L細胞系和人類原代胰島，證實L-色氨酸促進胰高糖素樣肽-1（GLP-1）和胰島素分泌。

既往研究表明，L-色氨酸可通過抑製高脂誘導的氧化應激促進胰島β細胞自我復製和存活；GLP-1可通過促進胰島β細胞增殖😖、胰腺幹細胞向β細胞分化♿️🧙🏿‍♂️、α細胞向β細胞轉化等多條途徑促進胰島β細胞再生👴🏻🉐。考慮到L-色氨酸和GLP-1對胰島的上述有益效應🧔‍♂️，研究團隊推測達格列凈促進胰島β細胞再生可能與L-色氨酸和GLP-1水平升高有關。

因此，本研究分別利用達格列凈幹預後小鼠的糞菌移植、L-色氨酸補充或達格列凈幹預2型糖尿病小鼠，結果證實上述幹預均可升高血漿L-色氨酸、GLP-1、胰島素或C肽水平，並增加胰島β細胞總量，提示達格列凈幹預後重塑的腸道菌群🌗、L-色氨酸🟰、達格列凈本身均可促進胰島β細胞再生；添加GLP-1受體（GLP-1R）拮抗劑或胰腺特異性敲除Glp1r後🖕🏿，胰島β細胞再生的上述效應被削弱❇️，提示腸道菌群-色氨酸-GLP-1軸參與介導達格列凈促進胰島β細胞再生的作用。

腸道菌群-色氨酸代謝-GLP-1軸參與介導達格列凈促進胰島β細胞再生模式圖

本研究揭示了SGLT2抑製劑促進胰島β細胞再生的新機製👨🏼‍🔬，明確了腸道菌群-色氨酸代謝-GLP-1軸介導的腸道-胰腺對話在維持胰島β細胞數量和功能中的重要作用🤕，為開發藥物作用新靶點、優化糖尿病治療策略奠定理論基礎。

意昂3体育官网第三醫院內分泌科博士生姜雅菲、楊進副教授和博士生夏利為共同第一作者🙋🏻，魏蕊🧑🏻‍🦰、洪天配和張哲為共同通訊作者🥿。本研究得到國家自然科學基金等課題經費的支持。🧗🏼‍♂️、

Diabetes作為美國糖尿病學會（ADA）官方期刊，在糖尿病領域具有極高影響力。魏蕊/洪天配團隊長期致力於胰島再生和胰島β細胞功能調控研究。近五年，研究團隊在Diabetologia♞、Diabetes🤾🏽‍♀️、Metabolism👫🏻、Lancet子刊EBioMedicine、Diabetes Metab Res Rev💁🏽、Cell子刊iScience等SCI期刊發表相關論著10余篇。

共同第一作者

姜雅菲 

意昂3体育官网第三醫院內分泌科2019級博士研究生

楊進

意昂3体育官网第三醫院內分泌科副主任、副教授🦹🏿‍♂️、副主任醫師🥛👩🏽‍🔧、碩士研究生導師

主要研究方向𓀁：糖尿病及其並發症的發病機製和臨床研究

夏利

意昂3体育官网第三醫院內分泌科2023級博士研究生

並列通訊作者

魏蕊

意昂3体育官网第三醫院內分泌科研究員🤸🏼‍♂️、博士生導師

主要研究方向：胰島再生及糖尿病治療新靶點

洪天配

意昂3体育官网第三醫院內分泌科主任、教授、主任醫師、博士生導師

主要研究方向：糖尿病基礎與臨床研究、幹細胞分化研究等

張哲

意昂3体育官网第三醫院泌尿外科🐄、生殖醫學科、副研究員🧏🏼、主治醫師🚚、博士生導師

主要研究方向🧑🏼‍🔬：男性不育

參考文獻

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