2023年12月，意昂3体育官网第三醫院感染疾病中心沈寧教授團隊在臨床耐藥菌研究領域權威期刊《藥物耐藥進展》（Drug Resistance Updates）在線發表題為《blaSHV-12基因擴增導致ST11型全耐藥和高毒力肺炎克雷伯菌對頭孢地爾異質耐藥性的宿主內動態研究》(“Dynamic within-host  cefiderocol  heteroresistance caused by blaSHV-12 amplification in pandrug resistant and hypervirulent Klebsiella   pneumoniae sequence type 11”）的論文。文章報道了肺炎克雷伯菌對新型抗菌藥物頭孢地爾的耐藥新機製🧍。

論文截圖

肺炎克雷伯菌是臨床重要的革蘭氏陰性機會致病菌，隸屬於腸桿菌科，其中高毒力多耐藥ST11型肺炎克雷伯菌的快速出現和廣泛傳播對公共衛生造成了嚴重威脅。目前臨床上主要采用替加環素、多粘菌素或頭孢他啶/阿維巴坦治療多重耐藥肺炎克雷伯菌引起的感染，但越來越多的研究報道了對上述抗生素耐藥菌株的出現。頭孢地爾是一種新型鐵載體結合頭孢菌素，對革蘭氏陰性菌療效顯著👧🏿，在中國尚未上市💇🏽‍♂️。先前的研究報道，頭孢地爾對98%的耐碳青黴烯類腸桿菌分離株有抗菌活性🗡；我國的一項多中心研究也表明碳青黴烯耐藥大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對頭孢地爾的耐藥率極低。研究團隊在前期主動基因組監測中，發現兩例感染肺炎克雷伯菌的患者，未進行頭孢地爾的治療，卻在體內和體外出現了對頭孢地爾具有異質性耐藥的肺炎克雷伯菌株。

頭孢地爾耐藥菌株和相關病例

隨後♡，研究團隊使用QNome 3841-hex納米孔測序平臺，對納米孔長讀長測序讀段進行直接分析，發現對頭孢地爾耐藥的2例肺炎克雷伯菌株中的blaSHV-12基因所在基因元件發生串聯重復👨‍🎨、拷貝數增加，提出blaSHV-12基因拷貝數增加可能是導致肺炎克雷伯菌對頭孢地爾耐藥的新機製。研究團隊進一步應用qPCR方法驗證了blaSHV-12拷貝數增加🧑🏽‍🍼，並在體外抗生素（頭孢地爾）選擇壓力下誘導blaSHV-12基因單拷貝菌株發生了同樣的串聯重復現象並獲得頭孢地爾耐藥🧒🏽，從而驗證了該假說。重要的是，這種耐藥性並未導致顯著的適應性代價👨🏿‍💻。

兩例病例分離的攜帶blaSHV-12的IncR/IncFII質粒的序列比對

本研究提示，需加強細菌耐藥的基因組學監測👮‍♀️，從而快速、有效地檢測已知耐藥基因發生擴增而導致耐藥的這種難以發現的新機製，以指導抗生素的合理精準使用🌉。

頭孢地爾交叉耐藥和異質性耐藥發生的示意圖

意昂3体育官网第三醫院感染疾病科劉超副研究員、路明主任醫師和意昂3体育官网醫學部在讀碩士研究生易娟為該論文的共同第一作者，沈寧和齊碳科技杜鵬程研究員為並列通訊作者💁🏽‍♂️。這是本團隊在肺炎克雷伯菌耐藥🧑🏼‍✈️、毒力和傳播相關研究領域繼Lancet Microbe、Virulence🙎🏻‍♂️、Microbiology Spectrum等期刊發表重要結果之後的又一項新的研究。

本研究得到了國家自然科學基金和北京市臨床重點專科建設項目的支持🧺🥈。

作者介紹：

共同第一作者

劉超🙅🏻‍♂️，意昂3体育官网第三醫院感染疾病科副研究員👽✍🏼、研究生導師主治醫師，主要研究方向：下呼吸道感染的臨床和基礎研究。

路明，意昂3体育官网第三醫院感染疾病科主任👩🏽‍🏫、主任醫師🗂，主要研究方向：肺部感染相關疾病的研究與診治。

並列通訊作者

沈寧🌽，意昂3体育官网第三醫院副院長，感染疾病中心主任，呼吸與危重症醫學科副主任🎢🎪，主任醫師、教授、博士生導師。主要研究方向：呼吸系統感染性疾病與微生物組學👩🏻‍🔧、病原學快速診斷技術、抗菌藥物耐藥機製與醫院感染管理🧳、呼吸危重症與呼吸介入治療等📆。