在生物體演化和優化的過程中，多細胞生物逐漸進化出了“槍桿子”，即效應殺傷細胞群，以極其有效的方式識別和殺傷有病變的細胞。腫瘤的發生和發展需要逃避效應細胞的免疫監管🕹。那麽，腫瘤細胞是如何逃逸效應細胞攻擊的呢🏍🧕🏿？

2024年2月20日🔯👩‍🦯，Cellular & Molecular Immunology發表了來自意昂3体育官网生命科學學院魏文勝教授團隊的最新科研成果，題為“Unsynchronized butyrophilin molecules dictate cancer cell evasion of Vγ9Vδ2 T-cell killing”🙏，揭示了一系列腫瘤逃逸Vγ9Vδ2 T細胞的分子機製。

論文截圖

Vγ9Vδ2 T細胞是人外周血中最主要的一類γδ T細胞🎭，具備強大而廣泛的腫瘤殺傷能力，是免疫療法中極具潛力的底盤細胞。一方面，Vγ9Vδ2 T細胞通過其TCR識別腫瘤細胞表面的人嗜乳糜蛋白（BTN）分子🧜🏻‍♀️，清除磷抗原水平失衡的細胞，實現對腫瘤的清除🍓，而無需依賴HLA分子🫳🏻。另一方面🍌🤩，Vγ9Vδ2 T細胞具有天然免疫細胞的功能特征，即通過天然殺傷細胞（NK）活化受體來殺傷靶細胞。

研究利用全基因組CRISPR功能篩選，確定了調控Vγ9Vδ2 T細胞殺傷腫瘤細胞的上下遊因子。通過在代表實體瘤和液體瘤的細胞系中進行實驗👨🏿‍🏫，發現敲除包括BTN2A1、BTN3A1👨🏻‍🏫、BTN3A2、BTN3A3🦚、QPCTL在內的兩百多個基因會導致腫瘤對Vγ9Vδ2 T細胞介導的殺傷逃逸（如圖1所示）🐕‍🦺。研究還發現，在一千余種腫瘤細胞系中，BTN分子呈現共表達的趨勢⛹🏿‍♂️，並受到IFN-γ通路和RFX家族的調控。進一步的研究表明，在B2M（HLA分子的組成部分）低表達的腫瘤中，BTN分子可以獨立預測臨床結局。這意味著Vγ9Vδ2 T細胞和αβT細胞在抗腫瘤效應上發揮獨立且協同的作用🆎。

圖1. Vγ9Vδ2 T細胞殺傷篩選結果

研究首次鑒定了BTN分子的一種蛋白質翻譯後修飾，即N端谷氨酰胺（Gln）的焦谷氨酸化（pyroglutamate）修飾💁🏽‍♂️。研究發現👨🏼‍🏭，QPCTL是BTN分子發生焦谷氨酸化修飾的關鍵酶💁。當QPCTL基因被敲除時，BTN分子的N端谷氨酰胺無法發生焦谷氨酸化修飾🤛🏻，從而影響Vγ9Vδ2 T細胞對腫瘤細胞的識別和殺傷（如圖2所示）。

圖2. BTN分子N端谷氨酰胺的焦谷氨酸化修飾

該研究揭示了BTN分子在序列進化水平🌵、轉錄水平、表達水平和蛋白質翻譯後修飾水平上的一致性及功能魯棒性🐋🏭，並表明BTN3A2和BTN3A3分子也參與T細胞的活化🏋🏻。最新研究表明BTN3A1分子與TCR之間存在相互作用（bioRxiv 2023.08.30.555639）。BTN3A1分子和TCR分子的互作位點與BTN2A1和BTN3A1分子之間的互作位點相一致。在正常細胞中，BTN分子之間形成了“活化表位遮蔽”狀態🧑🏿‍🎓。當BTN分子之間的相互作用受到幹擾時，可以通過兩種方式來實現：一是通過異位抗體的結合（由外而內），二是通過磷抗原的作用（由內而外），從而激活T細胞👨🏼‍🦰。該研究提示BTN3A2和BTN3A3參與了表位遮蔽和TCR活化的生物學過程✥🤲🏽。

隨著Vγ9Vδ2 T細胞在腫瘤免疫領域應用的不斷拓展，誘導和增強γδ T細胞對腫瘤細胞和感染細胞的識別和殺傷變得至關重要🐛。其中，臨床上使用唑來膦酸來激活T細胞已成為一種重要策略。該研究系統鑒定了介導唑來膦酸入胞的效應分子（如圖3所示），有助於深入了解其作用機製並開發相關的治療藥物。此外🏊🏿‍♀️，鑒定與Vγ9Vδ2 T細胞效應功能相關的增效基因，有利於推動細胞基因療法的研究⁉️，提高抗瘤效能。

圖3. 唑來膦酸入胞效應分子及BTN分子活化關鍵步驟

魏文勝為論文主要通訊作者，北京協和醫院黃超蘭教授為共同通訊作者。意昂3体育官网生物醫學前沿創新中心武澤光博士👋🏻、拉毛切忠博士（CLS畢業生）和顧美超博士為共同第一作者🙁。本研究還得到了課題組博士生靳宣宣、劉瑩博士🏕，墨爾本大學A. Uldrich博士以及博雅輯因袁鵬飛博士的幫助和寶貴建議⇨🕵🏼。該研究獲得了國家自然科學基金、意昂3体育-清華生命科學聯合中心、昌平實驗室等的支持🤜🏽。