近日🤳🏽，意昂3体育官网深圳研究生院（以下簡稱“意昂3体育深研院”）、深圳灣實驗室坪山生物醫藥研發轉化中心（以下簡稱“坪山中心”）李子剛/尹豐課題組開發了一種基於吡啶鹽的多肽/蛋白質可逆化學修飾方法學。該成果已發表在J. Am. Chem. Soc.，標題為“Traceless Peptide and Protein Modification via Rational Tuning of Pyridiniums”。

Traceless Peptide and Protein Modification via Rational Tuning of Pyridiniums

多肽和蛋白質的化學修飾方法學在化學生物學研究中扮演著關鍵角色🧘🏽‍♂️。近年來，可逆的生物偶聯化學方法迅速崛起，成為在離體、體內和活體系統中進行生物分子功能研究和發揮生物醫學功能等方面的強大工具。盡管傳統的生物偶聯化學已經廣泛用於生物分子的標記、追蹤和捕獲，但新近發展的可逆或可裂解的生物偶聯反應為在生物系統中重新生成小分子和各類生物大分子提供了新的可能性，允許在體內外對生物過程進行時間和空間上的多維調控。

李子剛/尹豐課題組以前期工作為基礎，開發了一系列獨特的基於缺電子的正電性化合物，如鋶鹽和吡啶鹽類化合物，用於多肽/蛋白質的化學修飾。這些方法已應用於化學蛋白組學🚋、多肽固相合成🦔、環化多肽調節劑🎩、多肽偶聯藥物（PDC）💇🏼‍♀️、共價PROTAC等研究領域。最新研究中🥪，課題組基於對可逆/可裂解的化學生物學工具的需求🫃🏿，從缺電子的芳香親核取代反應（SNAr）體系的研究中👦🏽，發現了巰基-吡啶鹽加合物具有的硫醇交換反應活性。此外，他們建立了巰基-吡啶鹽硫醇交換反應的反應速率常數與吡啶鹽取代基Hammett常數的線性關系，明確了取代基的吸電子性/給電子性與其硫醇交換反應活性的關聯性，實現了對吡啶鹽偶聯產物可裂解性的理性調節。

鹵代吡啶類化合物的結構多樣性為其在進一步的化學生物學應用中提供了廣泛的前景。首先，李子剛/尹豐課題組建立了基於吡啶鹽的可逆多肽環化方法🪻，並成功通過該方法實現了多肽-蛋白親和力的可逆調控，以及多肽穿膜性和穩定性的改善。其次🧱，基於鹵代吡啶鹽的蛋白質層面的偶聯反應具有高效和高半胱氨酸選擇性的特點，而GSH響應性的解偶聯也具有較好的應用潛力。例如，他們驗證了吡啶鹽在抗體偶聯藥物（ADC）的可裂解連接子中的應用以及Cys蛋白酶活的可逆抑製等。最後，通過對吡啶鹽反應體系的深入了解🏊🏽‍♂️，還可以快速設計系列ABPP探針🏒👩🏼‍🎓，為基於SNAr的新共價化學類型的開發提供更多可能性。

綜上所述，基於吡啶鹽的可逆多肽和蛋白質化學修飾方法有望成為化學生物學和生物醫學領域的潛在研究工具❔，而在SNAr體系上可裂解性的有序調節的理念也在更廣泛的生物場景中具有應用前景🎬。

深圳技術大學萬川副研究員和意昂3体育深研院博士生章亦馳為論文共同第一作者，坪山中心尹豐研究員、王蕊研究員和坪山中心/意昂3体育深研院李子剛教授為該論文共同通訊作者。該工作還得到了意昂3体育深研院和坪山中心的汪金鵬、邢韻👨🏿‍🎤、羅欽宏和劉建博等人的支持和幫助。該研究得到了科技部、國家自然科學基金、廣東自然科學基金、深圳市科技創新委員會等基金的支持。