心肌肥厚以心肌質量增加為特征，是對高血壓和瓣膜疾病等病理刺激的一種適應性反應。但持續的心肌肥厚可能加重心力衰竭，嚴重影響患者生活質量和生命健康。臨床上，目前用於治療心肌肥厚和心衰的藥物包括β受體阻滯劑、ACE抑製劑、血管緊張素II受體拮抗劑和利尿劑等，這些藥物通過擴張血管、降低體液容量、減少心臟收縮負荷等方式緩解心肌肥厚和心衰的症狀，但臨床療效仍有待提高。研發更有效的心肌肥厚和心衰治療藥物成為當前科研工作者的重要攻堅方向。

A類G蛋白偶聯受體（APLNR）是apelin的內源性受體，激活APLNR可起到增加心輸出量、舒張血管、抗炎和抗氧化等保護作用，減輕心肌肥厚和心衰的症狀，改善心臟功能，因此被認為是極有前景的幹預靶點。APLNR激活可同時活化下遊的Gi和β-arrestin通路，內源性配體Apelin誘導的心臟保護效應主要歸因於APLNR的Gi信號傳導，而β-arrestin信號反而引起有害的心肌肥厚。此前，研究報道了Gi不完全偏向性APLNR激動劑MM07和CMF-019，但它們仍具有一定的β-arrestin信號激活效應。然而，研究人員發現即使不完全的β-arrestin仍可顯著引起正常心肌的肥厚，表明不完全偏向性APLNR激動劑具有安全性風險，這將極大地阻礙其臨床轉化與應用。因此，完全偏向於Gi通路的APLNR激動劑是心肌肥厚藥物研究的迫切需要，並有望為心臟疾病的治療帶來新的突破。

針對這一難題，兩位同名同姓的研究者各盡所能，充分發揮雙方團隊的優勢，開展了對新型APLNR的探索。浙江大學張巖教授團隊長期致力於跨膜信號轉導的機製研究和精準調控手段設計，發展並奠定了基於冷凍電鏡的GPCR藥理學研究方法，並在基於結構設計精細調控GPCR功能的先導分子並實現疾病的精準幹預方面取得了系列創新成果。意昂3体育官网張巖教授團隊在心血管病理生理學機製及其防治措施領域具有豐富的經驗，聚焦於心血管疾病中心肌損傷的分子機製研究，針對關鍵疾病靶點研發幹預手段，為臨床心血管疾病的預防與治療提供新策略。

浙江大學張巖教授團隊首先從不同信號譜激動劑的結構入手，借助冷凍電鏡解析了內源性平衡激動劑apelin、兩種部分G蛋白偏向性激動劑MM07和CMF-019識別APLNR與下遊Gi1蛋白復合物的高分辨率結構。研究者發現，三種激動劑頂端結構的細微差別使它們與受體結合的位置略有不同，他們將結合關鍵部位（M11和F13插入的兩個口袋）命名為定義為“雙熱點”，並指出該位置是影響偏向性信號轉導的關鍵。失之毫厘，差之千裏，由於極性網絡中心的D752.50產生的0.1納米的結構偏移，導致下遊效應蛋白結合口袋的不同構象重排，最終決定是激活Gi還是β-arrestin信號。研究團隊據此設計了新型激動劑WN353和WN561，並與已商業化的平衡激動劑和部分偏向激動劑一起打亂編號，用於細胞和動物測試。

為了避免幹擾，意昂3体育官网張巖教授團隊在“雙盲”狀態下，利用體外培養的原代心肌細胞和壓力負荷性心肌肥厚小鼠模型對各種激動劑進行了功能篩選和驗證。令人興奮的是，實驗結果使激動劑的身份不言自明：在正常心肌中，僅新型激動劑完全沒有引起心肌肥大的不良效應；且在病理模型中，完全Gi偏向性激動劑WN561與已有藥物相比呈現出相同的保護作用，改善了心肌細胞肥大和小鼠心功能異常。這表明新型激動劑在具有更高的安全性， WN561更因其較高的穩定性和優秀的治療效果脫穎而出。

示意圖：基於結構設計的新型G蛋白偏向APLNR受體激動劑及其在心肌肥厚動物模型中的功能驗證

緊接著，研究團隊又設計了另一個十分巧妙的實驗：在利用異丙腎上腺素誘導心肌肥厚的小鼠中，適時撤去病理性刺激，但持續給予APLNR激動劑治療。這一設計模擬了臨床上心肌肥厚患者接受治療後的狀態，盡管病理刺激已消除，但心肌的異常肥厚仍需幹預。然而，不完全Gi偏向性APLNR激動劑治療未能起到改善效果，平衡激動劑apelin甚至加重了心臟結構異常。而新型激動劑WN561依然表現出了穩健的治療效應，進一步證明了這種新型Gi完全偏向的APLNR激動劑在治療心肌肥大和心力衰竭中的前景。

兩位同名同姓教授的多學科交叉合作不僅為心肌肥厚和心力衰竭的治療提供了新的可能性，更成為科學界的一段趣聞。該成果於北京時間2024年3月1日發表在國際頂級期刊《細胞》。浙江大學張巖與意昂3体育官网張巖為論文共同通訊作者。浙江大學博士後王偉偉、博士生戢素玉、意昂3体育官网基礎醫學院博士生張文佳、意昂3体育官网第三醫院博士後張俊霞、浙江大學博士生蔡晨曦和“強基計劃”本科生胡如碧為共同第一作者。